La vía más importante de transmisión del VIH en el mundo es la sexual, tanto homosexual como heterosexual. En general, el riesgo de transmisión sexual depende de la prevalencia de la infección en la población sexualmente activa.

Las prácticas homosexuales son las que se asocian con mayor riesgo de padecer la infección sobre todo las relaciones ano-genitales siendo el compañero receptivo el más expuesto. En las prácticas heterosexuales el riesgo es bidireccional pero la probabilidad de transmisión hombre-mujer podría ser hasta 20 veces mayor que la de transmisión mujer-hombre.  En todos los casos el riesgo se incrementa cuando se padece alguna enfermedad de transmisión sexual (ETS) y cuando existen múltiples parejas.

En la prostitución se suman estos factores y en muchos casos su relación con la drogodependencia.
También son comportamientos de riesgo el turismo sexual y los 'ligues' de bares, discotecas, etc.

El riesgo de transmisión sexual decrece cuando:

• Existen prácticas sexuales seguras o teóricamente seguras.
• Se evita la promiscuidad y las relaciones sexuales con desconocidos.
• Se utilizan preservativos de látex.